В последнее время объем знаний о репродуктивной биологии собак значительно возрос. Сочетание этих сведений с доступностью гормональных препаратов создает предпосылки для усовершенствования методик лечения различных заболеваний.

Настоящая глава представляет собой обзор основных групп препаратов, применяемых для контроля репродукции. В главе приведены характеристики лекарственных средств каждой группы, а также специфика их клинического применения.

Особенности репродуктивной эндокринологии самца и самки подробно освещены в гл. 1, 2 и 6. Однако для лучшего понимания биологии здорового животного и механизмов воздействия различных фармакологических препаратов далее приведены основные сведения, касающиеся особенностей репродуктивной эндокринологии.

Фиг. 16.1 демонстрирует изменение концентрации основных гормонов на протяжении эстрального цикла:

• в конце анэструса повышаются частота и объем выбросов лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов;

• на стадии развития фолликулов увеличивается концентрация эстрогенов;

• эстрогены по механизму отрицательной обратной связи воздействует на гипоталамус/гипофиз, и концентрация ЛГ и ФСГ снижается;

• концентрация эстрогенов повышается и, достигнув пика, начинает снижаться, прерывая отрицательную обратную связь, в результате чего происходит выброс ЛГ и ФСГ;

• после выброса ЛГ концентрация прогестерона сразу начинает повышаться, а после овуляции растет стремительно;

• концентрация прогестерона у беременных и небеременных животных поддерживается на одинаковом уровне;

• по окончании лютеиновой фазы самка вступает в период анэструса, и концентрация гонадотропинов и стероидных гормонов снижается до базального уровня.

^{Гормональные изменения, отмечающиеся у беременной суки в течение эстрального цикла}

Механизм отрицательной обратной связи, органы — мишени, на которые направлено воздействие экзогенных гормонов, изображены на фиг. 16.2.

^{Схема гормональной активности и механизма отрицательной обратной связи. Серыми стрелками обозначены экзогенные препараты, воздействующие на суку: + обозначена стимуляция, — обозначено угнетение}

• контроль активности тестикулов обеспечивают ЛГ (также называемым гормоном, стимулирующим интерстициальные клетки) и ФСГ;

• ЛГ стимулирует выработку тестостерона и небольших количеств эстрадиола интерстициальными клетками (клетками Лейдига);

• тестостерон и, вероятно, эстрадиол включаются в механизм отрицательной обратной связи, регулирующий секрецию ЛГ;

• ФСГ косвенно стимулирует сперматогенез, воздействуя на клетки Сертоли;

• клетки Сертоли вырабатывают андрогенсвязывающий протеин, который участвует в регулировании концентрации и транспорте тестостерона в эпидидимисе;

• клетки Сертоли вырабатывают ингибин, воздействующий на гипофиз и регулирующий секрецию ФСГ.

Механизм отрицательной обратной связи, органы-клетки-мишени, на которые направлено воздействие экзогенных гормонов, приведены на фиг. 16.3

^{Схема гормональной активности и механизма отрицательной обратной связи. Серыми стрелками обозначены экзогенные препараты, воздействующие на кобеля: + означает стимуляцию, — означает угнетение}

Существует широкий спектр физиологических процессов и патологических состояний, поддающихся лечению фармакологическими средствами. В табл. 16.1 и 16.2 приведены сведения о наиболее распространенных заболеваниях и препаратах, применяемых для их контроля и лечения. В настоящей главе приведены основные характеристики этих препаратов, их эффективность, вероятные побочные явления, а также методы клинического применения.

Прогестерон вырабатывается желтыми телами яичника у сук и отсутствует в организме кобелей. Эндогенный прогестерон подавляет спонтанную активность миометрия и стимулирует рост клеток эндометрия, а также отвечает за развитие молочных желез в период лютеиновой фазы. Прогестерон участвует в механизме отрицательной обратной связи с гипоталамусом и гипофизом (фиг. 16.2). По воздействию прогестагены сходны с прогестероном; их применение для контроля репродукции обусловлено участием в регулировании гормональной активности посредством механизма отрицательной обратной связи с гипоталамусом/гипофизом.

Первоначально существовало предположение, что прогестерон по механизму отрицательной обратной связи напрямую подавляет секрецию ФСГ и ЛГ, однако последние данные свидетельствуют о том, что при снижении концентрации ФСГ концентрация ЛГ в сыворотке крови сохраняется на прежнем уровне, снижается только ответ на введение гонадотропин-релизинг гормона (ГнРГ). Судя по всему, действие прогестагенов основано на их способности предотвращать повышение секреции гонадотропинов, играющих роль ключа, запускающего переход от одной стадии эструса к другой. Прогестагены по механизму отрицательной обратной связи контролируют секрецию пролактина, а также воздействием на секрецию гонадотропина могут до некоторой степени снижать концентрацию циркулирующих тестостерона и эстрогенов.

Первыми в каждом случае указаны препараты первого выбора. Подробности лечения приведены в тексте

Первыми в каждом случае указаны препараты первого выбора. Подробности лечения приведены в тексте

Дополнительный эффект, наблюдаемый при применении высоких доз прогестерона и прогестагенов, заключается в их седативном воздействии на ЦНС.

Прогестерон и прогестагены входят в состав готовых препаратов, включая препараты для перорального введения, масляные растворы, суспензии и имплантанты, обеспечивающие постепенное высвобождение действующего вещества в течение нескольких недель или месяцев (табл. 16.4).

Применение прогестагенов может приводить к развитию временных побочных явлений, таких, как повышение аппетита, увеличение веса, вялость, увеличение молочных желез и иногда лактация (после отмены препарата), изменения шерстного покрова и кожи, перемены в характере. Степень выраженности побочных явлений зависит от выбора препарата. Вероятность развития осложнений существенно ниже при применении препаратов последнего поколения.

Подкожное введение некоторых прогестагенов (особенно пролонгированного действия) может вызывать обесцвечивание шерстного покрова и местную алопецию на участке введения, в связи с чем рекомендуется вводить препарат на скрытых участках тела.

* препараты, применяемые в ветеринарной медицине, но нелицензированные в Великобритании для лечения собак

** препараты, применяемые в гуманитарной медицине

Теоретически все прогестагены обладают способностью индуцировать продукцию гормона роста. Хроническое повышение секреции гормона роста может приводить к развитию симптомов акромегалии и сахарного диабета, обусловленного антагонизмом гормона роста и инсулина на периферическом уровне.

В некоторых случаях назначение прогестагенов может вызывать угнетение функции коры надпочечников.

Кспецифическим побочным явлениям можно отнести развитие кистозной гиперплазии эндометрия и пиометры. Риск развития осложнений связан с особенностями назначенного препарата, дозировкой и длительностью лечения. Согласно существующему предположению эстрогены усиливают действие прогестагенов, поэтому некоторые прогестагенные препараты (медроксипрогестерона ацетат) не применяют на стадии проэструса (в период повышения концентрации эстрогенов) и для подавления эструса. Другие пролонгированные препараты (пролигестон и делмадинона ацетат) относительно безопасны при назначении на любой стадии цикла, кроме того, делмадинона ацетат является единственным препаратом, рекомендованным для кобелей. При пероральном применении мегестрола ацетата и медроксипрогестерона ацетата риск развития побочных явлений незначителен.

Назначать препараты во время первого эструса, а также сукам препубертатного возраста не рекомендуется.

Прогестагены могут вызывать образование доброкачественных узлов в молочной железе и, вероятно, индуцировать развитие неоплазии молочных желез; относительно безопасным в этом отношении является пролигестон.

Назначение прогестагенов в период беременности может отдалять или предотвращать роды, а также вызывать маскулинизацию или крипторхизм у плодов.

Повышенные дозы прогестагенов вызывают изменения качества спермы, большинство из которых связаны с прямым воздействием на эпидидимис, и могут приводить к бесплодию. Однако краткосрочная терапия с назначением пониженных доз не оказывает существенного влияния на качество спермы и фертильность.

Контроль эструса: назначение прогестагенов в период анэструса предотвращает повышение уровня концентрации гонадотропинов и тем самым возобновление циклической активности. Прием прогестагенных препаратов на стадии активного роста фолликулов (проэструс или начало эструса) подавляет овуляцию; происходит относительно быстрый возврат к анэструсу. Прогестагены опосредованно влияют на ингибирование роста концентрации гонадотропинов у сук, тогда как у других видов они воздействуют прямо на яичники.

Прогестагены (при использовании препаратов как для ежедневного приема, так и пролонгированного действия) способны имитировать лютеиновую фазу, за которой следует фаза анэструса, поэтому их назначение вызывает продолжительное подавление циклической активности, не заканчивающееся с отменой терапии.

Для подавления эструса у сук прогестагены назначают в соответствии с одной из четырех существующих методик, предусматривающих назначение широкого спектра препаратов. Сведения о специфических свойствах и рекомендуемых дозировках приведены ниже.

Подкожное введение пролонгированных препаратов в период анэструса: пролонгированные прогестагены (медроксипрогестерона ацетат, делмадинона ацетат, пролигестон) назначают подкожно на стадии анэструса для предотвращения последующего эструса. Регулярное назначение препаратов (каждые 4–6 месяцев) обеспечивает долговременное предотвращение эструса. Медроксипрогестерона ацетат и пролигестон разрешены к применению с указанной целью, делмадинона ацетат не лицензирован и требует более частого введения в связи с непродолжительностью действия.

Предотвращать эструс при помощи прогестагенов более чем 2 года не рекомендуется в связи с повышением вероятности развития кистознои гиперплазии эндометрия и пиометры. Однако необходимо учитывать, что регулярное использование прогестагенов снижает риск развития побочных эффектов, особенно при применении препаратов последних поколений. По имеющимся данным, вероятность развития пиометры и опухолей молочных желез значительно ниже по сравнению с самками, не подвергавшимися подобной терапии. Отмена препарата приводит к восстановлению нормального цикла, хотя в некоторых случаях наблюдается развитие гиперплазии эндометрия и, следовательно, снижение фертильности. Интервал до возобновления эструса может быть различным.

Пероральное введение прогестагенов на стадии анэструса: низкие дозы прогестагенов для перорального введения (таких, как мегестрола ацетат, медроксипрогестерона ацетат, Altrenogest, норэтистерона ацетат) применяют для предотвращения эструса на период дачи препаратов. Мегестрола ацетат и медроксипрогестерона ацетат лицензированы для данной цели. Препараты предпочтительнее назначать в конце анэструса перед ожидаемым эструсом. Однако если в начале курса самка вступает в стадию проэструса, дозировку повышают. Как правило, по окончании курса наступает стадия анэструса, таким образом, отмена препарата не вызывает немедленного возобновления течки.

Пероральное введение прогестагенов на стадии проэструса: высокие дозы прогестагенов для перорального введения (мегестрола ацетата, медроксипрогестерона ацетата, Altrenogest, норэтистерона ацетата) назначают на стадии проэструса для подавления симптомов течки. Мегестрола ацетат и медроксипрогестерона ацетат лицензированы для применения с указанной целью. Обычно признаки проэструса/эструса исчезают в течение 5 дней. Назначение препаратов в конце проэструса может не обеспечить предотвращение овуляции, хотя оплодотворение, как правило, не происходит. Лечение, начатое слишком рано, может приводить к возобновлению эструса вскоре после отмены препарата. Снижение дозировки и назначение курса при первых проявлениях симптомов проэструса (продолжительность курса до 16 дней) обеспечивает желаемый эффект. Такая схема часто вызывает анэструс различной продолжительности. Как правило, эструс возобновляется через 4–6 месяцев после отмены препарата.

Подкожное введение пролонгированных прогестагенов на стадии проэструса: назначение пролонгированных препаратов последнего поколения (пролигестон) в начале проэструса обеспечивает подавление симптомов ближайшего эструса. Устаревшие препараты (медроксипрогестерона ацетат) не рекомендуются из-за повышенного риска возникновения заболеваний матки, особенно пиометры. Проявления проэструса/эструса исчезают в течение 5 дней. После окончания действия препарата наступает различный по продолжительности анэструс, и эструс возобновляется в среднем через 6 месяцев (от 3 до 9).

К другим препаратам, применяемым для контроля эструса, относятся андрогены пролонгированного действия, назначаемые на стадии анэструса.

Лечение ложной беременности: использование прогестагенов для самок с симптомами ложной беременности основано на подавлении секреции пролактина, приводящем к исчезновению характерных проявлений заболевания. Концентрация пролактина снижается во время лечения, но может повышаться вновь при резкой отмене препарата. В такой ситуации возможно возобновление симптомов.

Прогестагены назначают перорально (мегестрола ацетат 2 мг/кг/день) или в составе пролонгированных форм для подкожных инъекций (пролигестон 20 мг/кг, делмадинона ацетат 1,0 мг/кг), хотя некоторые из названных препаратов не лицензированы для применения с указанной целью. Препараты прогестагенов первого поколения (медроксипрогестерона ацетат) не рекомендуются в связи с выраженным негативным воздействием на матку (пиометра).

В целом терапия пролонгированными прогестагенами достаточно эффективна, поскольку обеспечивает постепенное снижение концентрации циркулирующих прогестагенов, тогда как при пероральном назначении отмена препарата часто вызывает возобновление симптомов. Для предотвращения подобного явления дозировку снижают постепенно в течение 7–10 дней.

Перед назначением прогестагенов (особенно пролонгированного действия) необходимо убедиться в отсутствии беременности, поскольку в такой ситуации прогестагены способны задерживать наступление родов.

После отмены прогестагенов возобновление эструса, как правило, задерживается.

Другие схемы лечения ложной беременности предусматривают назначение андрогенов или эстрогенов или комбинаций этих гормонов, или основаны на применении антагонистов пролактина (каберголин).

Лечение опухолей молочной железы: эстрогеновые и прогестероновые рецепторы обнаружены в опухолях молочной железы у сук. До последнего времени некоторые клиницисты применяли прогестагены (мегестрола ацетат) для лечения эстроген-зависимых опухолей. Такая терапия имеет эмпирический характер и может быть неэффективной, поскольку на последних стадиях заболевания количество рецепторов снижается, и опухоли существуют в автономном режиме. Использование прогестагенов должно быть обоснованным, поскольку препараты этой группы могут стимулировать развитие опухоли, способствуя продукции гормона роста. К другим препаратам, применяемым для контроля опухолей молочной железы, относятся андрогены и антиэстрогены (тамоксифен).

Лечение привычного выкидыша: сведения о распространенности данной патологии нуждаются в подтверждении: во многих случаях беременность не была установлена с помощью надежного метода и, вероятно, ее отсутствие объясняется несоблюдением сроков вязки. Бесплодие может быть связано с патологиями матки (например, с кистозной гиперплазией эндометрия). Однако совсем не очевидно, что недостаточная концентрация прогестерона может вызывать самопроизвольное прерывание беременности.

По указанным причинам назначение прогестагенов для предотвращения привычного выкидыша представляется необоснованным, если только постоянно низкий уровень прогестерона не подтвержден лабораторными исследованиями. Назначение прогестагенов в период беременности может вызывать маскулинизацию, или крипторхизм у плодов, а также задержку родов, приводящую к гибели щенков. Применение прогестагенов следует ограничить случаями подтвержденной лютеиновой недостаточности и использовать препараты для перорального введения.

Антисоциальное поведение и другие поведенческие проблемы: агрессивность, склонность к бродяжничеству, маркировка территории, половая активность, возбудимость как у интактных, так и кастрированных самцов поддаются контролю с помощью прогестагенов.

Во всех перечисленных случаях активность прогестагенов связана с их антиандрогенным эффектом и седативным воздействием на ЦНС. При назначении препаратов короткого действия (делмадинона ацетат 1–2 мг/кг) инъекции повторяют ежемесячно, тогда как пролонгированные препараты вводят каждые 6 месяцев (медроксипрогестерона ацетат 3,0 мг/кг или пролигестон 20 мг/кг). Пероральное введение препаратов не менее эффективно, к тому же позволяет корректировать дозировку в зависимости от результата. Как правило, терапию начинают с повышенных доз, поддерживают такую дозировку в течение 2 недель, после чего постепенно снижают ее в течение нескольких месяцев.

Помимо медикаментозной терапии для модификации поведения используют дрессировку, а для интактных самцов рекомендуют кастрацию.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы: увеличение предстательной железы может привести к сдавливанию органов тазовой полости и вызвать дизурию или затруднение дефекации. Проявлению симптомов часто предшествуют гемоспермия, гематурия.

Прогестагены оказывают прямое воздействие на предстательную железу и обладают антиандрогенным эффектом (см. антиандрогены), поэтому вызывают быструю регрессию предстательной железы и соответственно обеспечивают устранение клинических проявлений. Применение препаратов пролонгированного действия обычно приводит к уменьшению клинических признаков в течение 4 дней, хотя в некоторых случаях возникает необходимость в повторном назначении препарата. Племенным животным обычно назначают делмадинона ацетат (1–2 мг/кг) с учетом кратковременного действия препарата и его относительно незначительным воздействием на сперматогенез. Тем не менее применение других пролонгированных препаратов или препаратов для перорального введения не менее эффективно и отражается на фертильности лишь при назначении высоких доз или продолжительном курсе лечения. Альтернативным методом лечения для кобелей, не использующихся в племенной работе, является кастрация.

К другим препаратам, применяемым для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы, относятся эстрогены и антиандрогены (флутамид и финастерид).

Опухоли предстательной железы: назначение прогестагенов может приводить к некоторому улучшению, однако, эффект, как правило, имеет кратковременный характер и отсутствует на стадии метастазирования. Кроме прогестагенов, для лечения применяют эстрогены, антиандрогены (флутамид и финастерид), а также аналоги ГнРГ (бузерелин).

Параанальная аденома: назначение пролонгированных (делмадинона ацетат 1–2 мг/кг) или пероральных форм прогестагенов может вызывать временную редукцию опухоли. В случае некротизации реакция на терапию снижена, и период ремиссии зависит от длительности лечения. Для кобелей, не задействованных в племенной работе, рекомендуется кастрация. Другие препараты, применяемые для лечения, содержат эстрогены.

Контрацепция: долговременная терапия с назначением высоких доз прогестагенов может вызвать морфологические изменения сперматозоидов и подавлять сперматогенез. Одновременное назначение андрогенов повышает эффективность терапии, позволяя снизить дозировку прогестагенов. В качестве альтернативы для животных, не используемых в племенном разведении, рекомендуется кастрация.

Эпилепсия: для контроля над приступами применяют кастрацию и/или терапию с назначением прогестагенов, эффективность которых связана с их седативным воздействием. Для данной цели лицензирован лишь делмадинона ацетат (1–2 мг/кг), хотя можно применять любой прогестаген пролонгированного либо короткого действия.

Эстрогены вырабатываются фолликулами яичников у сук и клетками Лейдига у кобелей. Эндогенные эстрогены (табл. 16.5) обеспечивают развитие половых признаков у самок, включая рост матки, продукцию феромонов, набухание вульвы и слизистой оболочки влагалища, выработку секрета железами шейки матки и развитие молочных желез. Эстрогены обеспечивают нормальное функционирование маточных труб, а изменения концентрации эстрогенов регулируют выбросы гонадотропина, контролирующего овуляцию. Повышение концентрации эстрогенов в конце беременности служит сигналом для начала родов. У самцов эстрогены по механизму обратной связи контролируют функционирование клеток Лейдига.

* препараты, применяемые в ветеринарной медицине в Великобритании, но не лицензированные для лечения собак

** препараты, применяемые в гуманитарной медицине

Как у кобелей, так и сук высокие дозы экзогенного эстрогена по механизму отрицательной обратной связи с системой гипоталамус/гипофиз (фиг. 16.2 и 16.3) подавляют секрецию гонадотропинов, хотя низкие дозы эстрогена повышают секрецию ФСГ.

Эстрогены повышают активность остеобластов и способствуют задержке кальция и фосфора в костях, увеличивают общее содержание белка и скорость метаболизма, а также влияют на структуру кожи и степень ее васкуляризации.

Эстрогены вызывают дозазависимое угнетение функции красного костного мозга, тем самым способствуя развитию тяжелых и в некоторых случаях фатальных форм анемии и тромбоцитопении. Объем токсической дозы индивидуален и для некоторых животных может не выходить за рамки терапевтической дозировки. Токсический эффект в основном связан с дозировкой и при назначении низких доз в течение продолжительного времени менее вероятен. По возможности следует отдавать предпочтение препаратам для перорального введения, поскольку такая терапия позволяет снижать вероятность развития побочных эффектов.

Продолжительная эстрогеновая терапия может вызывать симметричную двустороннюю алопецию и гиперпигментацию кожи.

Эстрогены не стимулируют развития гиперплазии эндометрия или пиометры сами по себе, однако способны усиливать стимулирующее воздействие прогестерона. Кроме того, эстрогены вызывают расслабление мускулатуры шейки матки и таким образом способствуют проникновению в полость матки бактерий из влагалища. Поэтому назначение эстрогенов может приводить к развитию гиперплазии эндометрия и пиометры.

Большие дозы эстрогенов могут стимулировать эструс как у интактных, так и стерилизованных самок, а при назначении в период эструса вызывают его пролонгирование.

Назначение эстрогенов в период беременности вызывает расслабление мускулатуры шейки матки и спонтанный аборт, что, вероятно, объясняется подавлением секреции ЛГ — основного лютеотрофического фактора. Назначение эстрогенов во время беременности может приводить к развитию врожденных дефектов у плодов, включая отклонения фенотипического пола.

Благодаря антиандрогенному воздействию эстрогенов продолжительная терапия может вызывать ухудшение качества спермы и снижение фертильности. На фоне эстрогеновой терапии размер простаты вначале уменьшается, хотя впоследствии обратимая метаплазия может привести к увеличению объема железы.

В результате продолжительной терапии с применением эстрогенов может развиваться гинекомастия.

Нежелательная вязка: при введении сразу после вязки эстрогены воздействуют на транспорт зигот и препятствуют имплантации. Кроме того, эстрогены угнетают секрецию ЛГ и тем самым сокращают лютеиновую фазу.

В клинической практике для предотвращения наступления беременности после нежелательной вязки применяют диэтилстильбэстрол, эстрадиола ципионат и местранол. В Великобритании для указанной цели лицензирован лишь эстрадиола бензоат. Препарат назначают в низких дозах (0,01 мг/кг) на 3, 5 и иногда 7 день после вязки. Низкая дозировка обеспечивает минимизацию вероятных побочных явлений.

Другие варианты лечения основаны на назначении простагландинов, антагонистов пролактина или их комбинации, направлены на резорбцию эмбрионов, индукцию аборта и назначаются после подтверждения беременности (см. гл. 11).

Ложная беременность: применение эстрогенов основано на их способности подавлять секрецию пролактина. Практикуют парентеральное и пероральное введение диэтилстильбэстрола или эстрадиола бензоата (парентерально), хотя ни один из названных препаратов не лицензирован для применения с указанной целью. Препараты этинилэстрадиола (0,8 мг/кг/день) в сочетании с метилтестостероном (0,7 мг/кг/день) обеспечивают хороший клинический эффект, хотя рекомендуемая дозировка представляется спорной. Вслед за отменой лечения может наблюдаться возобновление симптомов, в таком случае терапию продолжают, снизив дозировку.

Другие варианты лечения основаны на назначении прогестагенов, андрогенов или антагонистов пролактина (бромокриптина и каберголина).

Ювенильный вагинит: слизистые выделения из вульвы, иногда приобретающие гнойный характер, могут наблюдаться, начиная с 8-недельного возраста. К другим проявлениям относятся настойчивое вылизывание гениталий и интерес со стороны самцов. Как правило, состояние разрешается после первой течки и часто не требует лечения, тем не менее в относительно тяжелых случаях перорально назначают препараты эстрогена сроком на 5 дней. Эстрогены не лицензированы для применения с указанной целью и не назначаются племенным животным. В качестве альтернативы применяют аппликации эстрогенсодержащих кремов (Вагифем, NovoNordisk Pharmaceuticals Ltd).

Индукция эструса: низкие дозы эстрогенов усиливают действие ФСГ, в свою очередь способствующего образованию рецепторов ЛГ в клетках зернистого слоя и тем самым повышают клеточный ответ на базальную концентрацию ЛГ. Результатом этого процесса является развитие фолликулов и продукция ими эстрогена; причем концентрация гонадотропина остается низкой, что обусловлено работой механизма отрицательной обратной связи. По мере созревания фолликулов происходит их лютеинизация, сопровождающаяся секрецией прогестерона. Изменение соотношения эстроген: прогестерон обеспечивает овуляторный пик ЛГ.

Индукция эструса при помощи диэтилстильбэстрола является распространенной клинической практикой. Хорошие результаты обеспечивает назначение 0,3 мг/кг/день в течение 10 дней (лечение прекращают на следующий день после начала кровянистых выделений).

Другие варианты лечения основаны на назначении лошадиного хорионического гонадотропина в сочетании с человеческим хорионическим гонадотропином или антагонистов пролактина (бромокриптина или каберголина).

Сохранение привлекательности для самцов после овариогистерэктомии: некоторые самки начинают привлекать кобелей спустя несколько лет после овариогистерэктомии. После исключения синдрома сохранения ткани яичников следует заподозрить вагинит. Бактериальное исследование обычно выявляет присутствие комменсальных микроорганизмов. Хороший клинический эффект достигается при назначении низких доз диэтилстильбэстрола (0,06 мг/кг/день) или других пероральных препаратов эстрогенов (этинилэстрадиола 0,06 мг/кг/день на 7 дней), а также применении местных аппликаций эстроген-содержащих кремов (Вагифем, NovoNordisk Pharmaceutical Ltd).

Алопеция после овариэктомии: у некоторых стерилизованных сук отмечается поредение шерсти и алопеция. Указанные симптомы нередко ошибочно объясняют дисбалансом гормонов яичников. Этиология эстроген-зависимой алопеции изучена недостаточно, и клинический эффект от применения экзогенных эстрогенов, вероятно, объясняется их эпителиотрофической активностью, в первую очередь проявляющейся в кератинизации и подавлении секреции кожного сала.

Недержание мочи: часто упоминается в числе осложнений овариогистерэктомии. Этиология состояния точно неизвестна, но, возможно, связана с истончением слизистой уретры, вызванной отсутствием эстрогена. Осложнение может развиваться через несколько месяцев или даже лет после операции. В некоторых случаях заболевание поддается терапии с применением эстрогенов, в других эффект имеет кратковременный характер или отсутствует.

С лечебной целью рекомендуется парентеральное введение эстрадиола бензоата ежедневно в течение 3 дней, с последующими инъекциями каждый третий день. Пероральная дача диэтилстильбэстрола (0,03 мг/кг/день) и этинилэстрадиола (0,03 мг/кг/день) также обеспечивает положительный эффект. Продолжительность курса составляет 3 недели (не более), причем результат наблюдается уже в первые дни. Рекомендуется придерживаться минимальной продолжительности курса, обеспечивающей желаемый эффект; в случае необходимости лечение возобновляют.

К других агентам, применяемым для лечения, относятся препараты, оказывающие непосредственное воздействие на мускулатуру уретры, такие, как фенилпропаноламин (сироп пропалина).

Антисоциальное поведение и другие поведенческие проблемы: коррекция поведения у самцов основана на антиандрогенном эффекте эстрогенов. Однако в связи с высокой вероятностью развития побочных явлений, наблюдающихся в результате долговременного применения эстрогенов, а также сравнительно большей эффективностью прогестагенов в клинической практике последние применяются чаще.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы: повторное назначение эстрогенов вызывает уменьшение органа и улучшение клинических проявлений. Воздействие на сперматогенез и качество спермы не изучено, поэтому как альтернативный вариант лечения рекомендуются низкие дозы прогестагенов, минимально воздействующие на фертильность, либо кастрация (для животных, не представляющих племенной ценности). Продолжительная эстрогеновая терапия может вызывать метаплазию предстательной железы, а впоследствии увеличение размеров органа. Другие методы предусматривают назначение антиандрогенов и антагонистов ГнРГ.

Неоплазия предстательной железы: назначение эстрогенов (диэтилстильбэстрола по 0,03 мг/кг/день) позволяет контролировать клинические проявления заболевания. Прогестагены также обеспечивают кратковременный эффект, хотя в медицинской практике используют антиандрогены и аналоги ГнРГ.

Перианальная аденома: антиандрогенный эффект эстрогенов обеспечивает уменьшение размеров образования. Другие методики лечения основаны на назначении прогестагенов; для самцов, не представляющих племенной ценности, рекомендуют кастрацию.

Естественные андрогены (тестостерон и дигидротестостерон) вырабатываются интерстициальными клетками тестикулов. У кобелей андрогены обеспечивают и поддерживают развитие первичных и вторичных половых признаков, а также нормальное сексуальное поведение и потенцию, участвуют в сперматогенезе (табл. 16.6.).

Как правило, у небеременных самок уровень андрогенов незначителен, однако андрогеновые рецепторы присутствуют в эстроген-чувствительных тканях, поэтому назначение андрогенов способно блокировать действие эстрогенов.

Андрогены включены в работу механизма обратной связи с системой гипоталамус/гипофиз (фиг. 16.2 и 16.3) и наряду с другими гормонами воздействуют на синтез гонадотропинов и пролактина.

В настоящее время применяются ряд синтетических андрогенов; продолжительность действия каждого из них обусловлена его химической природой. Андрогены вызывают вирилизацию или анаболическое воздействие. Вирилизация включает развитие вторичных половых признаков, в том числе физические изменения, активизацию сперматогенеза и повышение либидо. Анаболический эффект выражается в повышении аппетита, активизации синтеза протеинов, развитии мускулатуры и связывании некоторых элементов (таких, как азот, калий, фосфор и кальций).

Назначение андрогенов может приводить к вирилизации, проявляющейся в повышении агрессивности, поэтому животным с выраженными нарушениями поведения препараты андрогенов не показаны. У животных, не достигших половой зрелости под влиянием андрогенов, может произойти преждевременное закрытие эпифизарной зоны роста костей.

Андрогены противопоказаны при нефротических состояниях, поскольку анаболические компоненты вызывают задержку воды и натрия. Имеются сообщения о развитии дисфункции печени.

Продолжительная терапия с назначением андрогенов может вызывать гипертрофию клитора или образование кости клитора (редко). Повторное или продолжительное назначение андрогенов приводит к развитию вагинита, а при назначении в период беременности — отклонений в развитии мочеполового тракта у зародышей женского пола.

Специфические побочные явления у кобелей Высокие дозы андрогенов могут вызывать серьезные нарушения морфологии сперматозоидов и снижение фертильности. Вероятно, такое воздействие обусловлено наличием механизма отрицательной обратной связи.

* препараты, применяемые в ветеринарной медицине в Великобритании, но не лицензированные для лечения собак

** препараты, применяемые в гуманитарной медицине

Контроль эструса: при назначении на стадии анэструса андрогены предотвращают возобновление циклической активности. Точный механизм воздействия неизвестен, хотя, вероятно, аналогичен механизму воздействия прогестагенов, предотвращающему повышение концентрации гонадотропинов выше базального уровня. Андрогены не применяют в период фолликулярной активности (проэструс или начало эструса), а назначают в конце анэструса, за 30 и более дней до начала проэструса. При такой схеме андрогены не способны имитировать лютеиновую фазу и не вызывают последующего анэструса, поэтому циклическая активность возобновляется вскоре после отмены терапии.

В Великобритании широко применяются пролонгированные препараты в виде имплантантов или инъекций эфиров тестостерона. Действие пролонгированных препаратов сочетают с ежедневной дачей пероральных форм. Например, внутримышечное введение смеси эфиров тестостерона (25 мг/кг) повторяют каждые 4–6 недель в сочетании с ежедневным пероральным приемом метилтестостерона (0,25–0,5 мг/кг).

В других странах, включая США, распространены синтетические андрогены для перорального введения (миболерон). Данные препараты эффективны для долговременного предотвращения эструса у самок. Побочные явления сходны с наблюдаемыми при назначении других андрогенов (гипертрофия клитора, вагиниты, поведенческие проблемы, нарушения функции параанальных желез, усиление характерного запаха и ожирение).

Помимо андрогенов для контроля эструса применяют прогестагены.

Ложная беременность: относительно высокие дозы андрогенов обеспечивают угнетение секреции пролактина и быстрое устранение симптомов ложной беременности. Андрогены предпочтительнее прогестагенов или эстрогенов, поскольку не оказывают негативного воздействия на матку. Метилтестостерон, входящий в состав препаратов для перорального введения, или эфиры тестостерона, применяемые в составе препаратов для парентерального введения, одинаково эффективны, однако наилучший результат достигается назначением метилтестостерона (0,7 мг/кг/день) в сочетании с этинилэстрадиолом (0,8 мкг/кг/день).

Другие схемы лечения ложной беременности основаны на назначении прогестагенов, эстрогенов или антагонистов пролактина (бромокриптина, каберголина).

Опухоли молочной железы: андрогены могут быть использованы для лечения некоторых опухолей молочной железы. Действие андрогенов связано либо с механизмом обратной связи, воздействующим на секрецию гонадотропинов, либо с прямым местным антиэстрогенным эффектом.

Терапия с назначением андрогенов носит эмпирический характер, поскольку на последних стадиях заболевания многие опухоли располагают незначительным количеством стероидных рецепторов и развиваются в автономном режиме.

К другим агентам, применяемым для лечения опухолей молочной железы, относятся антиэстрогены (тамоксифен).

Анаболическая терапия: для лечения старых или ослабленных животных применяют пролонгированные препараты или препараты для перорального введения. Парентеральное введение препаратов (смесь эфиров тестостерона 25 мг/кг) обычно повторяют каждые 1–2 недели, тогда как препараты для перорального введения назначают для ежедневного приема (метилтестостерон 0,25–0,5 мг/кг).

Снижение либидо: существующее предположение о том, что снижение либидо связано с недостаточной концентрацией андрогенов, представляется спорным. Более вероятно, что такое состояние объясняется психологическими проблемами или является результатом заболеваний опорно-двигательной системы, вызывающих болезненные ощущения при половом акте. Несмотря на общепринятую практику, заключающуюся в лечении сниженного либидо андрогенными препаратами, при назначении терапии необходимо учитывать тот факт, что андрогены способны вызывать изменения в морфологии сперматозоидов и снижать фертильность, действуя по механизму отрицательной обратной связи (фиг. 16.3).

Кроме андрогенов, для лечения указанного состояния применяют человеческий хорионический гонадотропин, вызывающий повышение концентрации эндогенного тестостерона. Такой выбор более физиологичен, однако эффект лечения сомнителен.

Снижение качества спермы: нарушение может быть обусловлено целым рядом причин, таких, как неадекватная гормональная поддержка или отклонения эндокринного статуса, и нуждается в дополнительном исследовании. Применять андрогены следует только после постановки диагноза, тем не менее их весьма широко используют, совершенно при этом не учитывая, что они могут приводить к подавлению сперматогенеза посредством механизма отрицательной обратной связи.

В Великобритании для коррекции указанной проблемы у людей применяется местеролон — аналог дигидротестостерона, в терапевтических дозах не оказывающий существенного подавляющего воздействия на секрецию гонадотропинов. Названный препарат испытывался на собаках (1,5 мг/г/день), однако, для окончательного вывода о его эффективности сведений недостаточно.

Контрацепция: долговременный прием высоких доз андрогенов приводит к снижению качества спермы в результате подавления сперматогенеза посредством механизма отрицательной обратной связи. Одновременное назначение прогестагенов усиливает эффективность терапии, хотя для самцов, не используемых в племенной работе, рекомендуется кастрация.

Крипторхизм: крипторхизмом называют неопускание одного или обоих семенников в мошонку. Патологию считают признаком, наследуемым по аутосомно-рецессивному типу внутри конкретной линии разведения. Кобелей, страдающих крипторхизмом, исключают из племенного разведения в связи с наследственным характером патологии, однако данное правило не всегда соблюдается в отношении производителей. Как правило, кобелей-крипторхов рекомендуется кастрировать в связи с повышенным риском развития тестикулярной неоплазии и перекрута яичка, а также для предотвращения использования в племенном разведении. Терапия с назначением андрогенов неэффективна и ее назначение следует считать неэтичным.

Феминизация: опухоли тестикулов могут проявлять эндокринную активность и вырабатывать эстрогены, приводя к различным нарушениям, в том числе к феминизации. Симптомы подавляют назначением антиэстрогенов, к которым относятся и андрогены, хотя в качестве альтернативы рекомендуется кастрация. Смесь эфиров тестостерона применяют с целью ликвидации эстрогеновых эффектов после кастрации, однако такое лечение эффективно до распространения метастазов.

Анаболическая терапия: для лечения старых и ослабленных животных применяют андрогены в составе пролонгированных парентеральных препаратов или препаратов для перорального введения. Парентеральное введение повторяют каждые 1–2 недели, препараты для перорального введения принимают ежедневно.

Гонадотропины ФСГ и ЛГ вырабатываются передней долей гипофиза. У самок ФСГ инициирует развитие фолликулов, его выброс связан с овуляцией. ЛГ также стимулирует рост и развитие фолликулов, его выброс запускает овуляцию. ЛГ является одним из основных лютеотрофических агентов (фиг. 16.2) и обеспечивает жизнеспособность желтых тел в лютеиновую фазу как у беременных, так и небеременных сук. У кобелей ФСГ стимулирует сперматогенез, воздействуя на клетки Сертоли, а ЛГ стимулирует клетки Лейдига, вырабатывающие тестостерон (фиг. 16.3).

Ни ФСГ, ни ЛГ не применяются для лечения собак, однако препараты, содержащие лошадиный хорионический гонадотропин (ХГ) и человеческий хорионический гонадотропин (ХГ), используются в ветеринарной практике (табл. 16.7). Лошадиный ХГ, вырабатывающийся в организме кобылы во время беременности, обладает ФСГ-активностью и некоторой ЛГ-активностью. Человеческий ХГ экстрагируют из мочи беременных женщин, по воздействию он сходен с ЛГ.

Инъекции этих белковых препаратов связаны с риском развития анафилактических реакций и образования антител.

* препараты, применяемые в Великобритании, но не лицензированные для лечения собак

Однократное введение любого гонадотропина на стадии анэструса, как правило, не вызывает реакции. Однако назначение лошадиного ХГ на стадии эструса может вызывать лютеинизацию фолликулов и мешать овуляции. Гиперстимуляция яичников назначением высоких доз или частыми повторными введениями препарата приводит к тому, что фолликулы не овулируют, а поведенческий эструс сохраняется. Постоянное повышение концентрации эстрогена в плазме может вызывать побочные явления, типичные для интоксикации, вызванной передозировкой эстрогенов.

Человеческий ХГ вызывает повышение концентрации эндогенного тестостерона. Данный эффект имеет кратковременный характер, однако иногда вызывает временное изменение темперамента.

Индукция эструса: назначение лошадиного ХГ (20 МЕ/кг в течение 5 дней) на стадии анэструса стимулирует развитие фолликулов и секрецию эстрогена. Овуляция происходит спонтанно вслед за выбросом ЛГ или может быть индуцирована назначением человеческого ХГ (25 МЕ/кг на 5 день терапии). Такая схема наиболее эффективна в конце анэструса. Необходимо проявлять осторожность при назначении комбинаций лошадиного ХГ и человеческого ХГ в связи с риском развития гиперэстрогении, препятствующего имплантации, приводящего к угнетению активности костного мозга и летальному исходу. Низкие дозы гонадотропинов обеспечивают секрецию эстрогенов на более физиологическом уровне.

Для эструса, индуцированного введением гонадотропинов, характерна относительно низкая концентрация прогестерона или короткая лютеиновая фаза. Такой эффект может объясняться высокой концентрацией эндогенного или экзогенного эстрогена, подавляющего выработку лютеотрофического гонадотропина ЛГ.

К другим препаратам, применяемым для индукции эструса, относятся эстрогены, назначаемые в пониженной дозировке, а также антагонисты пролактина (бромокриптин, каберголин).

Задержка полового созревания: в некоторых случаях у сук, особенно крупных пород, наблюдается задержка полового развития. Вступление в пубертат может происходить в возрасте 2,5 года, поэтому лечение следует начинать лишь по достижении указанного возраста. Лечение заключается в индукции эструса назначением лошадиного ХГ/человеческого ХГ.

Стимуляция овуляции: бесплодная вязка может объясняться отсутствием овуляции или неадекватным развитием желтых тел. Сукам, пропустовавшим после двух вязок, часто назначают человеческий ХГ в момент вязки, хотя подобную терапию «вслепую» следует считать необоснованной. Тем не менее в случае продолжительного проэструса или эструса назначение человеческого ХГ (25 МЕ/кг) может ускорить овуляцию. Человеческий ХГ назначают при наличии в мазке более 90 % эпителиальных клеток, не содержащих ядер, или при слабом росте концентрации прогестерона в сыворотке крови. Преждевременное назначение человеческого ХГ может приводить к лютеинизации фолликулов и к тому, что овуляции не происходит. ГнРГ применяют для стимуляции овуляции, используют аналогичную схему.

Выявление ткани яичников: в некоторых случаях бывает затруднительно установить, была ли проведена овариогистерэктомия (или овариэктомия, более распространенная в Европе). На наличие ткани яичников указывает повышение концентрации эстрогена в ответ на стимуляционный тест с применением человеческого ХГ (25 МЕ/кг), после овариэктомии реакция отсутствует. Такая методика позволяет выявлять присутствие ткани яичников, хотя механизм воздействия человеческого ХГ недостаточно изучен. Сходным образом применяют ГнРГ.

Идентификация ткани тестикулов: при отсутствии тестикулов в мошонке наличие ткани семенников устанавливают с помощью стимуляционного теста с человеческим ХГ Концентрацию тестостерона в сыворотке крови определяют до и через 60 минут после в/в инъекции человеческого ХГ в дозе 50 МЕ/кг; существенное повышение концентрации тестостерона свидетельствует о присутствии ткани семенников.

Уровень тестостерона у кобелей с интра-абдоминальной или экстра-абдоминальной задержкой семенников существенно выше по сравнению с кастрированными особями. Однако стимуляционный тест с применением человеческого ХГ является более надежным методом диагностики, поскольку концентрация тестостерона в течение дня существенно меняется.

Крипторхизм: при крипторхизме использование гонадотропинов неэффективно. Патология имеет наследственный характер (см. выше), ее лечение считают неэтичным. Для таких животных рекомендуют двустороннюю кастрацию во избежание развития опухолей и перекрута яичек.

Дисфункция половых желез: в некоторых случаях у самцов наблюдаются отклонения в развитии герминативного эпителия, которые вызывают дегенерацию сперматозоидов, характеризующуюся олигозооспермией или азооспермией. Патология может иметь наследственный характер. Лечение с применением гонадотропинов неэффективно.

Снижение либидо: назначение человеческого ХГ может вызывать временное повышение либидо. Эффект объясняется ростом концентрации эндогенного тестостерона.

Гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ) контролирует выработку гонадотропинов посредством нейроэндокринного механизма. ГнРГ выделяется гипоталамическими нервными окончаниями в портальные капилляры, а оттуда через портальные вены попадает в переднюю часть гипофиза. Механизм синтеза ГнРГ чрезвычайно сложен, на него оказывают влияние различные участки мозга. Частота и амплитуда выбросов ГнРГ имеют важное значение в стимуляции секреции ФСГ и ЛГ.

Известны препараты, созданные на основе некоторых синтетических агонистов ГнРГ, однако они не лицензированы для применения у собак. Назначение этих средств стимулирует секрецию ФСГ и ЛГ (фиг. 16.2 и 16.3), в дальнейшем клинический эффект обеспечивается воздействием уже этих гормонов.

Альтернативный метод применения агонистов ГнРГ заключается в их многократном введении, в результате чего снижается чувствительность к ним рецепторов гипофиза, выработка ФСГ и ЛГ предотвращается.

Антагонисты ГнРГ вызывают снижение концентрации гонадотропинов на несколько часов. Наиболее известный препарат — detirelix — не распространен в Великобритании.

При применении на собаках общих побочных явлений отмечено не было.

Неоднократное введение ГнРГ может вызывать отсутствие эструса.

Неоднократное введение агонистов и антагонистов ГнРГ может вызывать снижение либидо, а долговременная терапия приводит к изменению морфологии сперматозоидов и снижает фертильность.

Обнаружение ткани яичников: внутривенное введение ГнРГ (0,01 мкг/кг) интактным сукам приводит к повышению концентрации ЛГ, что в свою очередь вызывает увеличение концентрации эстрогенов. Такой тест позволяет установить факт овариэктомии, или овариогистерэктомии, поскольку у стерилизованных самок отсутствует реакция. Альтернативный метод диагностики заключается в назначении человеческого ХГ с последующим мониторингом концентрации эстрогена в сыворотке крови. Повышение концентрации эстрогена свидетельствует о присутствии ткани яичников.

* препараты, применяемые в Великобритании, но не лицензированные для лечения собак

** препараты, применяемые в гуманитарной медицине

Стимуляция овуляции: однократное внутривенное введение ГнРГ (0,01 мкг/кг) на стадии эструса может ускорять овуляцию. Однако назначение человеческого ХГ более эффективно. Данное применение этих препаратов недостаточно изучено.

Контроль эструса: аналоги ГнРГ (например, нафарелин) могут применяться для предотвращения циклической активности, поскольку они вызывают первоначальную стимуляцию, после которой чувствительность рецепторов снижается. Предотвращение наступления эструса достигается введением подкожного имплантанта, обеспечивающего постепенное поступление ГнРГ в течение 1 года, однако такие препараты не имеют коммерческого распространения.

Антагонисты ГнРГ могут применяться для предотвращения циклической активности (при назначении на стадии проэструса), поскольку вызывают временное снижение концентрации гонадотропинов. После окончания действия препарата происходит быстрый переход к анэструсу.

К другим препаратам, применяемым для контроля над эструсом, относятся прогестагены и андрогены.

Нежелательная вязка: эффективность стимуляторов ГнРГ основана на устранении поддержки желтых тел гонадотропинами. Аналогично ежедневное введение блокаторов ГнРГ подавляет функцию желтых тел. Однократное введение detirelix вызывает резорбцию эмбрионов или аборт в зависимости от срока беременности. Назначение на самых ранних сроках неэффективно даже при условии повышения дозы.

К другим препаратам, применяемым для индукции резорбции эмбрионов или аборта, относятся эстрогены, простагландины, антагонисты пролактина и прогестерона.

Контрацепция: агонисты и антагонисты ГнРГ применяются для подавления секреции ЛГ и ФСГ, что приводит к снижению либидо и бесплодию. В частности, пролонгированные формы используются как обратимое средство контрацепции. Но поскольку эти препараты малодоступны, чаще применяют прогестагены, андрогены или сочетание прогестагенов/андрогенов, хотя для животных, не используемых в племенном разведении, рекомендуется кастрация.

Заболевания предстательной железы: многократное введение или применение пролонгированных препаратов, содержащих антагонисты ГнРГ, может быть эффективно при лечении доброкачественной гиперплазии и неоплазии предстательной железы, хотя данных о клинических испытаниях пока не имеется.

Простагландины вырабатываются эндометрием и обладают лютеолитическим и спазмогенным действием. У самок выброс простагландинов связан с окончанием лютеиновой фазы и служит сигналом к началу родов.

Натуральных или синтетических простагландинов, предназначенных для лечения собак, не имеется. Однако можно использовать динопрост (лекарственную форму натурального простагландина 1,6) и некоторые синтетические аналоги, в частности, клопростенол и люпростиол (табл. 16.9).

Простагландины вызывают лизис желтых тел и завершение лютеиновой фазы как при беременности, так и в ее отсутствие. Однако у сук желтые тела отличаются незначительной восприимчивостью к воздействию простагландинов, поэтому практикуется неоднократное введение препаратов (часто дважды в день). Простагландины вызывают также сокращения матки за счет спазмогенного эффекта.

Введение простагландинов может вызывать беспокойство, слюнотечение, рвоту, боли в животе, лихорадку, тахикардию, атаксию и диарею; высокие дозы приводят к летальному исходу. Симптомы развиваются вскоре после введения препарата и обычно сохраняются в течение 60 минут.

Назначение в период беременности может вызывать резорбцию эмбрионов или аборт. Назначение простагландинов для лечения пиометры закрытого типа повышает риск разрыва матки.

* препараты, применяемые в Великобритании, но не лицензированные для лечения собак

Простагландины для лечения кобелей не применяются.

Прерывание беременности: низкие дозы динопроста (150 мкг/кг) или клопростенола (0,025 мг/кг), вводимые ежедневно или дважды в день в течение нескольких дней, вызывают регрессию желтых тел. Повторное назначение препаратов приводит к разрушению желтых тел и индуцирует аборт, особенно после 23 дня с момента овуляции. Более ранняя терапия неэффективна, поскольку в период развития желтые тела устойчивы к воздействию простагландинов. Согласно последним данным, динопрост в высоких дозах (250 мкг/кг), назначаемый на 5 день с начала метэструса (диэструса), оказывает желаемый эффект, хотя вероятность развития побочных явлений сохраняется.

Для индукции аборта после 23 дня, считая с момента овуляции, можно применять интравагинальные суппозитории, содержащие клопростенол, однако таких коммерческих препаратов пока нет.

Наилучший эффект обеспечивает сочетание простагландина (динопрост 5,0 мкг/кг через день в течение 10 дней) и антагониста пролактина (каберголин 5,0 мкг/кг/день в течение 10 дней), хотя последний может применяться самостоятельно.

Лечение пиометры: кистозная гиперплазия эндометрия и пиометра развиваются в период лютеиновой фазы. Развитию прогестерон-зависимой гиперплазии эндометрия обычно предшествует пиометра, вызванная проникновением бактерий в матку в период эструса. Пиометра может развиваться при закрытой или открытой шейке матки. В первом случае заболевание сопровождается обильными выделениями, и лечение с применением простагландинов направлено на эвакуацию содержимого полости матки (за счет спазмогенного действия простагландинов), а также на устранение стимуляционного эффекта прогестерона (обеспечиваемое их лютеолитическим воздействием). Хороший результат наблюдается при назначении пониженных доз динопроста(150 мкг/кг дважды в день в течение 5 дней) в сочетании с антибиотикотерапией и жидкостной инфузионной терапией. Такая схема обеспечивает сохранение фертильности приблизительно в 20 % случаев. В качестве отдаленных последствий могут наблюдаться рецидив пиометры, анэструс, бесплодие и аборты.

Кроме простагландинов, для лечения пиометры применяют антагонисты рецепторов прогестерона (RU 486 и RU 46534).

Послеродовой метрит: простагландины применяют для эвакуации содержимого полости матки, кроме того, обязательно назначают антимикробные препараты. Поскольку данное заболевание негормонального происхождения (концентрация прогестерона в сыворотке крови на низком уровне), выздоровление происходит относительно быстро. Лечение проводят по той же схеме, что и при лечении пиометры. Другие варианты лечения основаны на назначении окситоцина или эргометрина.

Индукция эструса: поскольку простагландины вызывают разрушение желтых тел, вслед за лютеиновой фазой наблюдается стадия анэструса различной продолжительности. Таким образом, сокращение лютеиновой фазы не приводит к быстрому возобновлению эструса. Для индукции эструса применяют гонадотропины, эстрогены и антагонисты пролактина.

Простагландины для лечения самцов не применяются.

Окситоцин синтезируется в супраоптических ядрах и транспортируется для хранения в заднюю долю гипофиза. Рецепторы окситоцина развиваются в клетках миоэпителия молочных желез незадолго до родов. Выброс окситоцина, происходящий при кормлении щенков, вызывает сокращение клеток миоэпителия и активное отделение молока. В матке количество рецепторов окситоцина также возрастает непосредственно перед родами, и выброс окситоцина стимулирует ее сокращение. У некоторых видов окситоцин вырабатывается во время коитуса и участвует в транспорте гамет.

В продаже имеются готовые препараты окситоцина и вытяжки из задней доли гипофиза, применяемые для стимуляции гладкой мускулатуры молочных желез и родовых путей (табл. 16.10).

Эрготамины представляют собой экстракты алкалоидов спорыньи и подобно окситоцину оказывают спазмогенное действие на матку, причем вызывают более продолжительные сокращения. Релаксация наступает через 1–2 часа, после чего наблюдаются ритмичные сокращения, как после стимуляции окситоцином. Препаратов, лицензированных для собак, не имеется, хотя в ветеринарной практике используется инъекционная форма малеата эргометрина в сочетании с окситоцином (для парентерального ведения).

В редких случаях наблюдаются кожная реакция и образование абсцессов на участке подкожного введения окситоцина. Предпочтительнее внутримышечное введение препарата.

Алкалоиды спорыньи зачастую вызывают рвоту и незначительное возбуждение ЦНС.

Атония матки: при первичной или вторичной атонии матки (после коррекции дистоции) назначают окситоцин (0,5 МЕ/кг парентерально). Окситоцин обладает коротким сроком действия, в связи с чем для поддержания клинического эффекта препарат вводят повторно каждые 15–30 минут. Назначение продолжительной внутривенной инфузии низких доз окситоцина не практикуется у собак в связи с недостаточной изученностью воздействия, хотя для людей такая схема является общепринятой.

Окситоцин противопоказан при обструктивной дистоции, поскольку может приводить к разрыву матки.

Препараты алкалоидов спорыньи также применяют для лечения атонии, однако в связи с продолжительностью вызываемых ими маточных сокращений их назначение нежелательно.

Задержка плаценты или плодов наблюдается редко. Предварительный диагноз ставят при наличии продолжительных зеленоватых вагинальных выделений после родов. Для уточнения диагноза применяют УЗИ. Парентеральное назначение окситоцина (0,5 МЕ/кг) обычно оказывает хороший эффект и вызывает сокращения матки, приводящие к изгнанию плода или плаценты. Реакция на окситоцин быстро снижается после родов, и в случаях поздней постановки диагноза вариантом лечения является гистерэктомия. В подобных случаях назначают также препараты алкалоидов спорыньи, хотя и с меньшим успехом, что обусловлено характером вызываемых сокращений.

На поздних сроках беременности окситоцин может вызывать преждевременные роды.

Для лечения самцов не применяются.

Послеродовое кровотечение: во время родов нередко происходит травмирование матки, и в таких случаях наблюдается послеродовое кровотечение, как правило, прекращающееся одновременно с инволюцией матки. В случае продолжительного кровотечения назначают окситоцин. Эргометрин более эффективен в данном случае, поскольку вызывает продолжительные сокращения матки. В редких случаях обильное кровотечение может потребовать гистерэктомии.

* препараты, применяемые в гуманитарной медицине

Послеродовой метрит: эвакуацию содержимого матки обеспечивают назначением окситоцина, при этом обязательно назначение антибиотиков. Другие варианты лечения основаны на назначении простагландинов или эргометрина.

Субинволюция мест прикрепления плаценты: в некоторых случаях после родов может наблюдаться задержка инволюции отдельных участков матки. Этиология состояния неизвестна. Заболевание сопровождается кровянистыми вагинальными выделениями, не прекращающимися в течение 3–6 месяцев после родов. В большинстве случаев инволюция матки происходит спонтанно после возобновления эструса. Окситоцин не оказывает существенного эффекта в подобных случаях, однако, согласно некоторым данным, назначение окситоцина во время родов позволяет предупреждать развитие патологии.

Агалактия: отсутствие молока редко наблюдается у собак. Тем не менее затрудненное отделение молока относится к числу распространенных проблем. В подобном случае хороший эффект обеспечивает назначение окситоцина, хотя препарат не увеличивает выработку молока.

Окситоцин для лечения самцов не применяется.

Пролактин является первичным фактором, поддерживающим функционирование желтых тел в лютеиновую фазу у беременных и небеременных животных. Первоначально желтые тела существуют автономно, но, начиная с 20 дня, концентрация пролактина прогрессивно повышается, поддерживая продолжительность лютеиновой фазы. Использование антагонистов пролактина (табл. 16.11) приводит к быстрому уменьшению концентрации пролактина и последующему снижению концентрации прогестерона в сыворотке. В результате длительного угнетения выработки пролактина лютеиновая фаза прекращается и наступает анэструс. Постоянное введение антагонистов пролактина в течение анэструса приводит к его сокращению и более раннему наступлению течки. Механизм индукции эструса в этом случае неизвестен.

Бромокриптин и каберголин — производные алкалоидов спорыньи — угнетают выработку пролактина, стимулируя дофаминергические рецепторы пролактин-вырабатывающих клеток в передней доле гипофиза. Каберголин, возможно, является более специфическим препаратом и имеет меньшее количество побочных эффектов, связанных с дофаминергической стимуляцией центральной нервной системы.

Тошнота и рвота, возникающие вследствие дофаминэргической стимуляции, являются обычными побочными эффектами при применении бромокриптина, также отмечаются летаргия и запоры. Для каберголина подобные эффекты нехарактерны. Для уменьшения побочных эффектов при применении бромокриптина рекомендуется назначение минимальных эффективных доз и дача препарата после кормления (или смешивание с кормом). Противорвотные средства, например, метоклопрамид, могут предотвращать рвоту, но их применение не имеет смысла с фармакологической точки зрения, так как они тоже действуют на уровне дофаминовых рецепторов.

Введение антагонистов пролактина во время беременности может спровоцировать аборт.

Частое введение приводит к уменьшению длительности анэструса и наступлению эструса.

Антагонисты пролактина не имеют клинического применения.

* препараты, применяемые в гуманитарной медицине

Ложная беременность: подавление выработки пролактина приводит к быстрому исчезновению клинических признаков. Для этой цели используется бромокриптин (20 мкг/кг/день), но рвотное действие нередко является причиной того, что владельцы досрочно прекращают курс лечения. Для профилактики побочных эффектов введение препарата начинают с низкой дозы, постепенно увеличивают ее до терапевтической, смешивают препарат с кормом или предварительно вводят метоклопрамид.

Каберголин (5,0 мкг/кг/день) более эффективен, обладает более продолжительным эффектом и лучше переносится.

В качестве альтернативы для лечения ложной щенности применяются прогестагены, андрогены, эстрогены и комплексные эстроген/андрогенные препараты.

Прерывание беременности: Многократное введение антагонистов пролактина вызывает снижение концентрации прогестерона в сыворотке и резорбцию или изгнание плодов. Оба препарата более эффективны во второй половине беременности, когда роль пролактина возрастает. Совместное применение антагонистов пролактина и простагландинов приводит к повышению эффективности, кроме того, в этом случае прерывание беременности можно проводить на более ранних сроках. Рекомендуется следующая схема: динопрост вводят в дозе 5,0 мкг/кг через день в течение 10 дней, а каберголин — по 5,0 мкг/кг ежедневно в течение 10 дней.

Для прерывания беременности используют также простагландины и антагонисты прогестерона.

Индукция эструса: наступление нормального фертильного эструса можно спровоцировать непрерывным введением в период анэструса бромокриптина (20 мкг/кг/день) или каберголина (5,0 мкг/кг/день). Время наступления эструса зависит от стадии анэструса; так, назначение препаратов в позднем анэструсе приводит к более быстрому наступлению эструса. Лечение, начатое в лютеиновую фазу, тоже эффективно, но продолжительность курса при этом увеличивается. Механизм действия в этом случае недостаточно ясен, возможно, эструс наступает вследствие подавления секреции прогестерона сохранившимися желтыми телами.

В качестве других агентов для индукции эструса применяют малые дозы эстрогенов или комбинацию гонадотропинов.

Антагонисты пролактина для лечения самцов не применяются.

У некоторых видов животных специфические блокаторы рецепторов прогестерона (табл. 16.12) обладают антипрогестагенным эффектом.

Доступность подобных препаратов в различных странах разная, их продажа может быть ограничена в связи с возможностью нецелевого применения. Наиболее широкое распространение получил препарат мифепристон (RU 486) для перорального применения. Аналогичный антагонист прогестерона RU 46534 недавно появился на рынке ветеринарных средств Франции; препарат предназначен для лечения собак и представляет собой раствор для инъекций.

Введение указанных препаратов не вызывает изменений концентрации прогестерона в сыворотке крови, хотя блокирует его действие.

Побочные явления при назначении данных препаратов не выявлены.

Специфические осложнения у сук Назначение антагонистов прогестерона в период беременности вызывает резорбцию эмбрионов, аборт или преждевременные роды в зависимости от срока беременности.

* препараты, применяемые в гуманитарной медицине

Для лечения самцов антагонисты прогестерона не применяются.

Прерывание беременности: назначение мифепристона на 28 день после овуляции вызывает гибель и резорбцию эмбрионов в течение 5 дней. Назначение препарата на ранних сроках предусматривает более длительный курс лечения. На поздних сроках беременности назначение мифепристона вызывает аборт или преждевременные роды. RU 46534 (4,0 мг/кг) применяют для прерывания беременности на любом сроке; при назначении непосредственно после овуляции препарат препятствует оплодотворению. Мифепристон назначают перорально, RU 46534 вводят парентерально. Побочные явления не зарегистрированы.

Пиометра: RU 46534 применяется для лечения пиометры. Назначение на 1-й, 3-й, 5-й, 8-й и 16-й дни после развития симптомов обеспечивает желаемый результат при лечении пиометры как открытого, так и закрытого типов. При соблюдении данной схемы побочных явлений не обнаружено, эвакуация содержимого полости матки быстро приводит к исчезновению симптомов. В некоторых случаях такая терапия позволяет сохранить фертильность.

Для лечения самцов блокаторы прогестерона не применяются.

Фармакология антиэстрогенов (кломифена цитрата и тамоксифена) может на первый взгляд показаться противоречивой. Названные препараты (табл. 16.13) являются антагонистами эстрогенов на уровне гипоталамических рецепторов, препятствуя действию эстрогенов, что приводит к повышению секреции гонадотропинов; у людей это вызывает рост фолликулов и овуляцию. Периферические рецепторы также блокируются, что обусловливает коррекцию состояний, вызванных воздействием эстрогена.

Антиэстрогены оказывают существенное воздействие на матку и могут вмешиваться в процесс созревания эндометрия и, следовательно, предотвращать имплантацию. Кроме того, они подавляют секрецию прогестерона желтым телом и влияют на развитие лютеиновой фазы.

У самцов активация секреции ЛГ и ФСГ может стимулировать сперматогенез и функционирование клеток Лейдига. Однако кломифен обладает сложным механизмом воздействия и способен непосредственно влиять на сперматогенез. Тамоксифен не имеет столь выраженной эстроген ной активности, поэтому больше подходит для лечения кобелей.

Антиэстрогены не лицензированы для собак и требуют дальнейшего изучения.

У людей антиэстрогены вызывают расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта.

Назначение тамоксифена с высокой вероятностью вызывает развитие патологических состояний репродуктивного тракта, включая кисты яичников и эндометрит. Препарат не рекомендуется назначать животным, используемым в племенном разведении.

Тамоксифен может вызывать побочные явления, аналогичные наблюдаемым при назначении эстрогена, включая набухание вульвы, вагинальные выделения и интерес со стороны самцов. Развитие симптомов объясняется преобразованием тамоксифена в эстроген.

Не отмечены.

* препараты, применяемые в гуманитарной медицине

Прерывание беременности: тамоксифен может использоваться для предотвращения или прерывания беременности при назначении относительно высоких доз дважды в день на стадии проэструса, эструса или в начале метэструса (диэструса). Влияние препарата на стадии проэструса и эструса может выражаться в прямом воздействии на матку и предотвращении имплантации или в изменении скорости транспорта зигот. Действие тамоксифена во время лютеиновой фазы, видимо, связано с угнетением секреции прогестерона, хотя данный факт нуждается в подтверждении.

Кроме синтетических антиэстрогенов, для прерывания беременности применяют эстрогены, простагландины, антагонисты пролактина и комбинации названных препаратов. Большинство из перечисленных средств предпочтительнее тамоксифена, назначение которого с высокой вероятностью приводит к развитию патологических изменений репродуктивного тракта.

Неоплазия молочных желез: данных об успешном лечении неоплазии молочных желез антиэстрогенами не имеется. Однако тамоксифен применяется некоторыми клиницистами, и, вероятно, может контролировать развитие опухоли. Назначение препарата приводит к развитию побочных эффектов (см. выше).

Низкое качество спермы: может объясняться целым рядом причин, большинство из которых нуждается в более детальном изучении. По имеющимся данным, кломифен и тамоксифен способны улучшать качество спермы при олигозооспермии у людей. Широкое применение кломифена объясняется присущими ему эстрогенными свойствами, обеспечивающими непосредственное вмешательство в сперматогенез. Тем не менее воздействие названных препаратов на сперматогенез собак не изучено. Для улучшения качества спермы чаще применяют синтетические андрогены (местеролон).

Антиандрогены (табл. 16.14) имеют различные механизмы действия. Ципротерона ацетат представляет собой прогестаген, обладающий антиандрогенным эффектом. Флутамид угнетает захват андрогенов и/или связывание их с ядром клетки. Финастерид является специфическим ингибитором 5-альфа-редуктазы, предупреждающим преобразование тестостерона в дигидротестостерон. Форместан представляет собой ингибитор ароматазы, предотвращающий конверсию андрогена в эстроген в периферических тканях. В последнее время заметно возрос интерес к ветеринарному применению финастерида, поскольку данный препарат не обладает свойствами андрогенов, эстрогенов или прогестагенов и не имеет сродства к андрогеновым рецепторам. Несмотря на наличие в продаже указанных препаратов, ни один из них не лицензирован для лечения собак.

При назначении антиандрогенов собакам побочные явления не отмечены, однако у людей наблюдаются тошнота, желудочно-кишечные расстройства и гинекомастия.

* препараты, применяемые в гуманитарной медицине

Эти препараты для лечения сук не применяются.

Продолжительное назначение антиандрогенов может вызывать снижение как качества спермы, так и фертильности.

Для лечения сук не применяются.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы: назначение антиандрогенов может вызывать уменьшение размеров предстательной железы и редукцию сопутствующих симптомов. При назначении препаратов необходимо учитывать их негативное воздействие на фертильность. Флутамид оказывает положительное воздействие, не нарушая либидо или сперматогенез. Последние данные подтверждают высокую эффективность финастерида (0,3 мг/кг/день). Препарат обеспечивает быстрое уменьшение размеров простаты и снижение объема вырабатываемого секрета. Однако общий объем спермы сохраняется на прежнем уровне, как и фертильность. Эффективность форместана при лечении собак не изучена.

Для лечения доброкачественной гиперплазии простаты применяют также прогестагены и эстрогены.

Неоплазия предстательной железы: антиандрогены не применяются при лечении неоплазии, тем не менее флутамид, финастерид и форместан обеспечивают ослабление клинических проявлений данного заболевания у людей.

Информация, приведенная в настоящей главе, способствует лучшему пониманию репродуктивной физиологии собак и механизма воздействия специфических гормонов. Очевидно, что возросшая доступность фармацевтических препаратов позволяет более эффективно решать проблемы, связанные с повышением или снижением репродуктивного потенциала мелких животных, а также с заболеваниями репродуктивных органов.

England G. C. W.(1994) Hormonal manipulation of breeding in the bitch. The Veterinary Annual 34, 189–200.

England G. C. W.(1994) Reproductive endocrinology in the dog and bitch. In practice. Journal of Postgraduate Clinical Study 16, 275–279.

England G. C. W. (1996) Reproductive biology in the dog. The Veterinary Annual 36, 187–201.

England G. C. W. and Allen W. E. (1991) The effect of the synthetic androgen mesterolone upon seminal characteristics of dogs. Journal of Small Animal Practice 32, 271–274.